用于糖尿病创面的防疤痕愈合的自供电酶联微针贴片

糖尿病创面由于局部高血糖、慢性炎症、反复感染等原因，通常存在治疗效果有限、愈合时间长等问题，严重影响患者的日常生活，甚至具有造成截肢的风险。传统的创面敷料和水凝胶创面敷料是治疗糖尿病创面常用的敷料。然而，虽然研究人员在促进糖尿病创面愈合方面已经取得了显著进展，但目前存在的缺点，包括功能单一、修复效果有限、粘附敷料从创面剥离造成二次创伤等，仍未得到解决。

随着微纳加工技术的发展，一种基于微针（microneedle）技术的新型治疗方法得到了发展。微针贴片由一系列长度约为10 μm ~ 2000 μm、直径小于300 μm的微针组成。微针贴片具有微创、无痛、方便等特点。作为一种经皮给药方法，微针在糖尿病创面中的应用得到了广泛的研究。此外，微针贴片可以通过机械互锁的方式附着在创面上，避免缝合创伤。近年来，研究人员开发了多种微针贴片，包括给药微针、生长因子释放微针、一氧化氮（NO）释放微针等，用于治疗糖尿病创面，并在糖尿病创面的治疗上取得了良好效果。然而，基于微针的研究很少能有效地预防疤痕形成。

到目前为止，疤痕形成的机制仍然不清楚。业界认为，成纤维细胞的过度产生和创面周围生物电的消失可能是主要原因。特别是生物电在缓慢的创面修复过程中逐渐减弱甚至消失，导致创面修复基因调控紊乱和创面愈合级联反应的下调，从而使得胶原纤维沉积紊乱以及细胞外基质（ECM）重构异常，最终导致疤痕形成。

因此，如何刺激和放大内源性生物电已经成为组织修复领域的研究热点。压电和摩擦生电技术的发展为刺激内源性生物电的产生提供了新的途径。然而，这些技术产生的生物电具有不稳定和不可持续的缺点。外部电源可以克服这些缺点，但携带和使用外部电源的不便限制了其在创面管理中的使用。与上述方法相比，酶促生物燃料电池（BFCs）可以利用生物酶作为高效电催化剂，将生物体内的血糖、乳酸等化学物质转化为稳定持续的电流，具有小型化、便携性、生产成本低、绿色环保以及生物相容性好等优点。因此，生物燃料电池在起搏器、脑深部神经刺激器、胰岛素泵等医疗电子植入物领域得到了广泛的应用。

作为最常见的生物燃料电池之一，葡萄糖生物燃料电池在体内得到了广泛的应用，这得益于以下实质性优势：（i）天然生物酶的使用不会对人体健康产生任何毒性效应；（ii）含有葡萄糖氧化酶（GOx）的阳极会消耗葡萄糖产生电能，从而降低创面周围的葡萄糖浓度；（iii）含有辣根过氧化物酶（HRP）的阴极产生的氧有利于创面愈合；（iv）由于葡萄糖供应充足，可以实现生物电的连续、稳定输出。此外，生物燃料电池与微针的集成将为创面管理提供一种简单有效的方法。

葡萄糖氧化酶与辣根过氧化物酶之间的级联反应将保证高效率的电流输出，提供内源性生物电，促进创面愈合，防止疤痕形成。然而，游离酶具有稳定性差、易失活和变性、重复利用率低、反应控制困难以及催化效果差等缺点，使得双酶体系操作复杂、成本高，限制了其长期发展。咪唑酸分子筛骨架（ZIF-8）是一种表面粗糙的多面体，具有易于合成、稳定性高、比表面积大以及孔隙率高等优点。因此，咪唑酸分子筛骨架已经被广泛用于固定和保护酶、蛋白质和DNA等生物活性成分。此外，咪唑酸分子筛骨架已经被证明具有有效的抗菌活性，可以保护创面免受细菌感染。

据麦姆斯咨询报道，为了解决以上挑战，兰州大学和美国康涅狄格大学（University of Connecticut）的研究人员设计并制造了一种自供电的酶联微针贴片，该贴片由阳极和阴极微针阵列组成，其中分别含有包裹在咪唑酸分子筛骨架纳米颗粒中的葡萄糖氧化酶和辣根过氧化物酶。微针贴片中的酶促级联反应可有效降低糖尿病创面局部高血糖，同时产生稳定的微电流，从而促进糖尿病创面的快速愈合。相关研究成果以“Self-powered enzyme-linked microneedle patch for scar-prevention healing of diabetic wounds”为题发表在Science Advances期刊上。

图1 自供电微针贴片促进糖尿病创面的防疤痕愈合示意图

研究人员对该自供电酶联微针贴片的形态、电导率、力学性能、抗菌能力和生物相容性进行了评估。结果表明，制备的微针针尖形状完整，并且，研究人员将微针应用于大鼠糖尿病创面后，均匀分布于针尖的ZG（含有葡萄糖氧化酶的咪唑酸分子筛骨架）和ZH（含有辣根过氧化物酶的咪唑酸分子筛骨架）纳米颗粒可迅速引发酶联反应，从而降低创面局部高血糖。

图2 合成材料和微针贴片的表面形态分析

图3 合成材料的抗菌试验

图4 微针贴片的生物相容性

图5 糖尿病创面的愈合效果评价

综上所述，该研究将微针技术与酶联生物燃料电池相结合，设计并制备了自供电的酶联微针贴片。总的来说，该自供电酶联微针贴片不仅可以降低局部血糖浓度并产生电生理信号，而且具有较高的生物相容性和抗菌性能，可以快速促进糖尿病创面愈合，有效防止疤痕组织的形成，在糖尿病创面修复领域具有广阔的应用前景。

审核编辑：刘清